PGT-M案例分享|一例線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2缺乏癥患病家系的胚胎植入前單基因病阻斷

線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2缺乏癥（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase deficiency，HMGCS2D），即HMG-CoA合成酶2缺乏癥，是一種罕見(jiàn)的酮體生成障礙的遺傳性代謝紊亂疾病，為常染色體隱性遺傳[1]。該病是由于HMG-CoA合成酶缺乏導(dǎo)致催化乙酰輔酶A及乙酰輔酶A合成HMG-CoA及酮體生成障礙。臨床上以長(zhǎng)期饑餓或感染誘發(fā)的嚴(yán)重低酮性低血糖、嘔吐、嗜睡、代謝性酸中毒為特點(diǎn)[2]，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷甚至猝死，死亡率高達(dá)20%[3]。

HMGCS2D為HMGCS2基因突變導(dǎo)致，該基因定位于1p12-13，全長(zhǎng)2477 bp，包含10個(gè)外顯子，編碼508個(gè)氨基酸組成的HMG-CoA合成酶2，催化酮生成的第一步和限速步驟，催化乙酰CoA與乙酰CoA合成HMG-CoA。腦組織無(wú)法氧化脂酸，但能利用酮體，因此在長(zhǎng)期饑餓、糖供應(yīng)不足時(shí)，酮體（乙酰乙酸、β羥基丁酸、丙酮）是腦組織的重要能源[2]。正常情況下，血液中僅有少量酮體（0.03～0.50 mmol/L），而在饑餓、糖缺乏時(shí)，酮體生成增加，血中酮體升高，可隨尿排出，引起酮尿[2]。當(dāng)HMGCS2基因突變，HMG-CoA合成酶2活性不足或缺乏，在長(zhǎng)期饑餓或胃腸炎時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致酮生成障礙，出現(xiàn)低酮性低血糖，腦組織能源利用不足，出現(xiàn)急性腦病如昏睡、昏迷[2]。而在饑餓等誘因發(fā)生之前，患兒無(wú)癥狀。

(資料圖片僅供參考)

國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的HMGCS2基因突變共57個(gè)，其中大多數(shù)是錯(cuò)義突變，其次為無(wú)義突變和經(jīng)典剪切突變[4]。目前尚無(wú)基因型與表型相關(guān)性的可靠結(jié)論，但是也有研究認(rèn)為基因突變所致的HMGS缺陷程度不同，HMGCS2D臨床表現(xiàn)差異大[4]。

HMGCS2D臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，多于嬰兒期發(fā)病，報(bào)道的最小發(fā)病年齡為3個(gè)月[5]。主要表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、肌張力低下、低體溫、嗜睡、呼吸暫停甚至昏迷，長(zhǎng)時(shí)間禁食后癥狀往往加重，部分患者可因嚴(yán)重的代謝性酸中毒及心肌損害被誤診為敗血癥、腎小管酸中毒、擴(kuò)張性心肌病或心律失常等[1]；患者在感染，腹瀉后也可出現(xiàn)代謝性酸中毒及低血糖表現(xiàn)[5]。HMGCS2D患者頭顱MRI可出現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，以及雙側(cè)額、顳、島葉腦萎縮，多灶性腦白質(zhì)異常信號(hào)和基底節(jié)損害是HMGCS2D常見(jiàn)的神經(jīng)影像學(xué)異常[7]。

HMGCS2D主要通過(guò)各種實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)輔助診斷，包括1）生化指標(biāo)：代謝性酸中毒、非酮性低血糖、血漿中游離脂肪酸水平的增高、肝功能異常等；2）尿有機(jī)酸檢測(cè)：二羧酸、4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮等增高；3）血串聯(lián)質(zhì)譜分析：乙酰肉堿水平升高、游離肉堿水平降低或正常；4）頭顱MRI：異常腦白質(zhì)信號(hào)和基底神經(jīng)節(jié)損害。此外，基因突變檢測(cè)可作為最終診斷方法。

HMGCS2D急性期治療主要為控制低血糖、糾正代謝性酸中毒等對(duì)癥治療，維持治療以飲食控制為主，予高碳水化合物、低蛋白、低脂肪飲食，補(bǔ)充肉堿，保證熱量，促進(jìn)體內(nèi)有毒代謝產(chǎn)物排泄，避免長(zhǎng)時(shí)間空腹，避免感染、超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)。藥物治療方面予以左卡尼汀可促進(jìn)毒性有機(jī)酸代謝產(chǎn)物排出。大部分HMGCS2D患兒經(jīng)積極對(duì)癥治療后預(yù)后較好，部分患兒因腦損傷而出現(xiàn)發(fā)育遲滯。

小錦（化名），女，與其丈夫臨床表現(xiàn)均未見(jiàn)明顯異常。二人曾有不良生育史，患兒因反復(fù)嘔吐伴呼吸深快入院治療，入院一天內(nèi)因呼吸衰竭、重度酸中毒搶救無(wú)效死亡。家系基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，女方HMGCS2基因攜帶c.220G>A(p.Glu74Lys)雜合變異，男方HMGCS2基因攜帶c.1201G>T(p.Glu401*)雜合變異。現(xiàn)夫妻雙方希望借助PGT-M技術(shù)阻斷致病基因在家族內(nèi)的傳遞，生育健康寶寶。

女方：臨床表現(xiàn)未見(jiàn)異常，HMGCS2基因EX2:c.220G>A,p.Glu74Lys Het；

男方：臨床表現(xiàn)未見(jiàn)異常，HMGCS2基因EX7:c.1201G>T,p.Glu401* Het；

男方父親：臨床表現(xiàn)未見(jiàn)異常，HMGCS2基因EX7:c.1201G>T,p.Glu401* Het；

女方父親：臨床表現(xiàn)未見(jiàn)異常，HMGCS2基因EX2:c.220G>A,p.Glu74Lys Het。

變異相關(guān)信息：

HMGCS2基因是線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2缺乏癥（OMIM ID：605911）的致病基因，呈常染色體隱性遺傳。該案例中，夫婦二人曾有不良生育史，患兒因反復(fù)嘔吐伴呼吸深快入院治療，入院一天內(nèi)因呼吸衰竭、重度酸中毒搶救無(wú)效死亡。基因檢測(cè)顯示，女方HMGCS2基因攜帶c.220G>A(p.Glu74Lys)雜合變異，男方HMGCS2基因攜帶c.1201G>T(p.Glu401*)雜合變異，這兩個(gè)變異均為已知的可能致病性變異；二人再次自然妊娠有1/4的幾率生育患兒。為避免妊娠遺傳病患兒而流產(chǎn)或引產(chǎn)給男女雙方帶來(lái)痛苦，通過(guò)充分的知情同意后，夫婦雙方選擇以避免后代患有線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2缺乏癥為目的的PGT-M檢測(cè)。

輔助生殖健康一體化服務(wù)平臺(tái)

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檢測(cè)男女雙方、男方父親、女方父親以及胚胎6個(gè)。

注：M0表示女方風(fēng)險(xiǎn)染色體，M1 表示女方正常染色體；F0 表示男方風(fēng)險(xiǎn)染色體，F(xiàn)1表示男方正常染色體。

檢測(cè)結(jié)果提示，胚胎6未遺傳男女雙方的風(fēng)險(xiǎn)染色體，且染色體拷貝數(shù)未見(jiàn)異常，建議優(yōu)先考慮。

注：由于篇幅限制，只選取20個(gè)SNP位點(diǎn)做結(jié)果展示，想查詢?nèi)啃畔ⅲ?qǐng)咨詢嘉寶仁和工作人員。

小 結(jié)

Summary

HMGCS2D常起病急，病情進(jìn)展迅速，臨床表現(xiàn)非特異性，部分患兒尚未確診已死亡。臨床以低血糖、代謝性酸中毒、肝功能異常為主要表現(xiàn)的患兒需警惕該病。需盡早行相應(yīng)的生化檢測(cè)及代謝物篩查，及時(shí)進(jìn)行有效的對(duì)癥支持治療，幫助患兒渡過(guò)疾病危險(xiǎn)期。早期診斷、早期治療有助于降低HMGCS2D病死率，改善患兒預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1]馬丹, 俞丹. 線粒體3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A合成酶缺乏癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志, 2018, 20(11): 930-933.

[2]楊秋萍, 李思濤, 熊慧, 等. 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶2缺乏癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J] .中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué),2020,27 (10): 783-785.

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嘉寶仁和是一家致力于生殖遺傳婦幼領(lǐng)域的一體化平臺(tái)服務(wù)公司，為輔助生殖基因檢測(cè)的先行者。嘉寶仁和始終堅(jiān)持以客戶為先、檢測(cè)服務(wù)需解決臨床需求的準(zhǔn)則，助推企業(yè)和行業(yè)的發(fā)展。在臨床應(yīng)用方面，嘉寶仁和的品牌項(xiàng)目胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)覆蓋了中國(guó)大陸地區(qū)80%以上經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)開(kāi)展PGD的生殖醫(yī)學(xué)中心，同時(shí)輔助生殖信息化管理系統(tǒng)與相關(guān)器械耗材也覆蓋了全國(guó)超過(guò)200家輔助生殖中心。嘉寶仁和依托深厚的臨床應(yīng)用積淀，參與了多項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定工作并提供了有力的數(shù)據(jù)支撐。2018年獲批博士后科研工作站和院士工作站。2021年11月4日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）對(duì)外發(fā)布通告，批準(zhǔn)了北京中儀康衛(wèi)醫(yī)療器械有限公司（嘉寶仁和全資子公司）自主研發(fā)并生產(chǎn)的創(chuàng)新產(chǎn)品“胚胎植入前染色體非整倍體檢測(cè)試劑盒（可逆末端終止測(cè)序法）”正式上市！這是中國(guó)首個(gè)基于可逆末端終止測(cè)序法的胚胎植入前染色體非整倍體檢測(cè)試劑盒，NMPA與CAP雙重認(rèn)證，聚焦能量全力促進(jìn)新興的基因檢測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化、合規(guī)化的臨床醫(yī)療應(yīng)用，使基因檢測(cè)技術(shù)真正造福于每一個(gè)需要它的人們，讓每個(gè)生命都趨于完美。

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